A primeira ocupação humana que se conhece de Santiago do Cacém foi concretizada pelas tribus Celtas.
Durante da Romanização da Península Ibérica, a povoação existente tinha o nome de Miróbriga, e estava integrada na jurisdição conventual de Paxi Julia, atual Beja.
Durante as primeiras décadas do século V foi ocupada pelos Álanos, acabando por ser abandonada no século VI.
Foi sucessivamente ocupada pelos Visigodos até que, em 712, quando os Muçulmanos invadiram a Península Ibérica, a população árabe ocupou a colina mais proxima, de onde se avista uma vasta planicie que se estende até ao mar, dando, à nova povoação, o nome de Kassem. Para a defenderem, ergueram muralhas à volta da povoação e construiram um castelo, utilizando blocos de cantaria provenientes do desmantelamento de Miróbriga.
Santiago do Cacém foi conquistada pela primeira vez por D. Afonso Henriques em 1158, no contexto da tomada de Alcácer do Sal. Entre1190 e 1191, foi novamente reconquistada pelo Califa Abu Yusuf Ya’qub al-Mansur, que ocupou o castelo.
D, Afonso II em 1217 reconquistou-a, passando então definitivamente para a coroa de Portugal. D. Afonso II, doou a povoação à Ordem de San'tiago, tendo esses monges guerreiros se ocupado da sua reconstrução e fortificação. Tomou então o nome de San'tiago do Kassem que deu origem ao atual nome de Santiago do Cacém.
